Los endosomas y los Lisosomas
participan en la ingestión, secuestro y degradación de las sustancias internalizadas
desde el espacio extracelular, En nuestra entrega de membrana plasmática mencionamos
que las moléculas grandes entran a la célula por un proceso conocido como endocitosis,
la cual es un mecanismo por el cual las células introducen moléculas grandes,
partículas extracelulares e incluso pequeñas células, englobándolas en una
invaginación de la membrana citoplasmática, formando una vesícula que termina
por desprenderse de la membrana para incorporarse al citoplasma, recordemos que
existen dos variantes de endocitosis, la primera es la fagocitosis, que consiste en la introducción de un sólido
al medio intracelular produciéndose una invaginación, al ingresar a la célula,
que se estrangula, quedando envuelta en la membrana plasmática, constituyendo
una vesícula denominada fagosoma, por otra parte la pinocitosis En este proceso
la célula incorpora líquidos. Las células que llevan a cabo la pinocitosis
presentan una región en la membrana plasmática que está recubierta por una
proteína llamada clatrina en su cara citosólica, de forma que cuando la
molécula se deposita sobre esa región de membrana se forma un caparazón
revestido que la rodea.
Endosoma
Los endosomas son organelos
que funcionan como transportadores del material endocitado en la célula, cabe
mencionar que hay autores que no los consideran organelos, sino mas bien
compartimientos que transportan el material endocitado dentro de la misma.
Los endosomas se dividen en
dos tipos, los endosomas tempranos y los endosomas tardíos. Los primeros se
ubican cercas de la membrana en la periferia de la célula y los segundos están
cercanos al aparato de Golgi en la profundidad del citoplasma, ambos poseen bombas
de H+ ligadas a ATP que acidifican el pH del mismo mediante el
bombeo de H+, solo que en el endosoma temprano el pH es de 6, y en
el tardío es de 5.5.
El material endocitado en el
endosoma temprano puede sufrir uno de dos destinos:
·
Puede reciclarse a su localización anterior en
un proceso denominado transcitosis
·
Seguir una ruta hacia los endosomas tardíos
para ser degradados.
Del endosoma tardío el
contenido se transporta a un lisosoma ´para su degradación.
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| Destino de las vesiculas endoscitadas en el endosoma |
Lisosoma
El contenido de los endosomas tardíos
es suministrado para su digestión en los lisosomas. Los lisosomas son organelos
especializados en la digestión tienen una forma que va de la redondeada a la polimorfa,
están provistos de varias enzimas conocidas como hidrolasas acidas sulfatasas,
proteasas, nucleasas, lipasas, glucosidasas entre otras. Estas enzimas para
poder llevar a cabo su labor requieren de un pH acido de 5, por lo que la
membrana del lisosoma tiene bombas de H+. Los lisosomas ayudan a la
digestión de macromoléculas. Microorganismos fagocitados, desechos celulares, y
organelos sobrantes y senescentes.
 |
| Lisosoma visto con microscopio electronico de transmisión |
Formación de los Lisosomas
En nuestra entrega dedicada al
aparato de Golgi, vimos que los lisosomas reciben sus enzimas y sus membranas
de la TGN, las cuales salen de la misma con un recubrimiento de clatrina que irán
perdiendo paulatinamente para fusionarse con el endosoma tardío.
Las vesículas que transportan
enzimas lisosomales tienen receptores de manosa 6 fosfato a los que se unen, en
el entorno ácido del endosoma tardío se desprenden de los mismos, el residuo de
manosa se desfosforila, y el receptor es reciclado y devuelto a la TGN.
Cuando el endosoma tardío
tiene componentes enzimáticos y de membrana del lisosoma se dice que el endosoma
se fusiona con el lisosoma, aunque otros autores señalan que el endosoma madura
en un lisosoma.
Transporte de Sustancias en el
Lisosoma
Las sustancias que se gradaran
en el lisosoma llegan a los mismos de tres formas posibles:
· Fagosomas: El material fagocitado en el
fagosoma, puede unirse directamente a un lisosoma o bien a un endosoma tardío digiriendo
principalmente las proteínas y carbohidratos, pero los lípidos al ser mas
resistentes a la digestión completa, quedan confinados en el lisosoma consumido
denominado cuerpo residual
·
Vesículas Pinocíticas: el proceso de
degradación es similar al del fagosoma
·
Autofagosoma: Los organelos senescentes
(viejos), o aquellos que la célula ya no necesita deben degradarse, para ello
son rodeados por elementos del retículo endoplásmico y son confinados en vesículas
que se conocen como autofagosomas que se unen al endosoma tardío para luego ser
digeridos.
Correlación Clínica: Enfermedades de Almacenamiento Lisosomal
Algunos pacientes con deficiencias enzimáticas hereditarias no logran
degradar por completo diversas moléculas en subproductos solubles. Al acumularse
estas sustancias al interior de los lisosomas, el tamaño de los mismos aumenta
interfiriendo en las capacidades de la célula para llevar a cabos sus funciones,
o en su defecto acumulándose en los tejidos.
La mayor parte de las deficiencias de enzimas
lisosómicas son resultado de mutaciones de punto o redistribuciones genéticas
en un locus que codifica a una sola hidrolasa lisosómica. Sin embargo, algunas mutaciones
causan deficiencias de varias hidrolasas lisosómicas diferentes al alterar las
enzimas y proteínas que participan en la orientación de la acción, las modificaciones
del sitio activo o la relación o el tránsito molecular.
Las enfermedades por almacenamiento lisosómico deben considerarse en el
diagnóstico diferencial de los pacientes que experimentan degeneración neurológica,
muscular o renal y hepatomegalia, esplenomegalia, miocardiopatía o displasias y
deformaciones esqueléticas inexplicables. Los datos clínicos son específicos de
cada enfermedad, y es posible utilizar ensayos enzimáticos o genéticos para
establecer un diagnóstico definitivo.
La acumulación anormal de estos
metabolitos altera drásticamente la fisiología del paciente e incluso pueden
llegar a comprometer su vida a corto o largo plazo. A continuación, presentaremos
un resumen de los padecimientos más comunes.
Enfermedad de Tay-Sachs
La enfermedad de Tay-Sachs es uno de los padecimientos más comunes dentro
de la población judía asquenazi y también uno de los ejemplos más conocido de enfermedades
de almacenamiento lisosomal. Es provocada por la deficiencia total de la enzima
Hexosaminidasa A (Hex A), que da paso al almacenamiento de Gangliósidos M2. La
enfermedad tiene una forma infantil, otra juvenil y una adulta.
La forma infantil es la más letal de todas y es caracterizada por microcefalia,
pérdida de las capacidades motoras, intensificación de la reacción de
sobresalto y caracterizada por la presencia de una mancha retiniana de color
rojo cereza.
La forma de iniciación juvenil se manifiesta con ataxia y demencia, el
paciente fallece entre los 10 y los 15 años de edad.
La variante del trastorno que se inicia en la vida adulta se caracteriza
por antecedentes de torpeza durante la infancia, debilidad motora progresiva en
la adolescencia; durante la edad adulta se añaden síntomas espinocerebelosos,
de la neurona motora inferior y disartria. La inteligencia se va mermando con
lentitud y es frecuente la psicosis.
Enfermedad de Fabry
La enfermedad de Fabry es un trastorno ligado al cromosoma X que resulta
de mutaciones en el gen de la enzima galactosidasa alfa, lo que da pauta a la
acumulación de Globotriaosilceramida.
Desde el punto de vista clínico, la enfermedad se manifiesta con
angioqueratomas (lesiones cutáneas telangiectásicas), hipohidrosis, opacidades
corneales y del cristalino, acroparestesias y lesión de vasos pequeños de
riñón, corazón y cerebro. Los angioqueratomas y las acroparestesias pueden
aparecer durante la infancia, lo cual facilita el diagnóstico temprano cuando
se sospecha. Los angioqueratomas son lesiones punteadas de color rojo oscuro a
azul negruzco, planas o ligeramente elevadas, por lo general simétricas, y no
se blanquean a la presión. Estas lesiones suelen ser más densas desde el
ombligo hasta las rodillas, la “zona del traje de baño, pero pueden aparecer en
cualquier sitio. Las lesiones de la córnea y el cristalino, que se identifican durante
el examen con lámpara de hendidura, ayudan a establecer el diagnóstico de
enfermedad de Fabry. Los episodios debilitantes de acroparestesias se manifiestan
por crisis de dolor quemante en manos, pies y porciones proximales de las
extremidades que pueden durar entre minutos y días. Los cambios de temperatura
ambiental, el ejercicio, la fatiga o la fiebre precipitan los ataques.
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| Angioqueratomas |
Entre el segundo y el cuarto decenios de la vida aparecen proteinuria,
isostenuria y disfunción renal progresiva. Durante el tercer o cuarto decenio
de la vida pueden presentarse hipertensión, hipertrofia del ventrículo
izquierdo, dolor torácico de tipo anginoso con o sin isquemia o infarto del
miocardio, e insuficiencia cardiaca congestiva. También hay linfedema de las
piernas sin hipoproteinemia y crisis de diarrea. Los pacientes que no reciben
tratamiento mueren por insuficiencia renal o enfermedad cardiovascular o
cerebrovascular.
La fenilhidantoína y la carbamazepina disminuyen los episodios de acroparestesias
y sus manifestaciones crónicas. En los pacientes con insuficiencia renal la
hemodiálisis crónica o el trasplante de riñón pueden ser medidas terapéuticas
que les salvan la vida. El tratamiento enzimático depura los lípidos
almacenados en diversos tejidos, en particular en las células de los endotelios
vasculares renal, cardiaco y cutáneo. La insuficiencia renal es irreversible.
Es probable que el tratamiento enzimático oportuno prevenga las complicaciones
que ponen en peligro la vida o, al menos, vuelva más lento su avance.
Enfermedad de Gaucher
Es una enfermedad causada por la deficiencia de la actividad de la enzima
Glucosidasa beta ácida que ocasiona la acumulación de Glucosilceramida. Las variantes
se clasifican de acuerdo a la presencia y gravedad de la afectación neuropática.
La enfermedad de Gaucher tipo 1 es un trastorno no neuropático que puede
manifestarse en la infancia o en la edad adulta con afección visceral lenta o
rápidamente progresiva. Los pacientes más jóvenes tienen hepatoesplenomegalia y
hematocitopenias más acentuadas, mientras que en el grupo de mayor edad es
mayor la tendencia a la enfermedad ósea crónica. Es poco frecuente la
disfunción hepática grave. Los infartos esplénicos pueden producir un cuadro de
abdomen agudo. La hipertensión pulmonar y la acumulación de células de Gaucher
(Macrófagos cargados de lípidos) en los alvéolos son poco frecuentes, pero
potencialmente letales y pueden aparecer en cualquier momento. Todos los
pacientes con enfermedad de Gaucher experimentan infiltración no uniforme de la
médula ósea por células de Gaucher, este fenómeno puede tener como consecuencia
taponamiento medular e infarto, isquemia, necrosis y destrucción de hueso
cortical. La afección de la médula ósea se extiende desde las porciones
proximales de las extremidades hacia las distales y puede abarcar también al
esqueleto axial y causar colapso vertebral. La administración intravenosa de
enzimas a intervalos regulares es el tratamiento de elección para los pacientes
gravemente afectados ya que disminuye la hepatoesplenomegalia y mejora la
afección de la médula ósea y los problemas hematológicos con eficacia y
seguridad. El tratamiento de restitución hormonal disminuye la magnitud de la
enfermedad ósea, pero no la elimina.
La enfermedad de Gaucher tipo 2 es un trastorno raro y grave del sistema
nervioso central que provoca la muerte hacia los dos años de edad, se
caracteriza además de las afectaciones neurológicas por: hepatomegalia y esplenomegalia
y células de Gaucher infiltradas en la medula ósea.
La Enfermedad de Gaucher tipo 3 tiene manifestaciones muy variables en el
SNC y las vísceras. Puede presentarse en los primeros años de la infancia como
enfermedad visceral masiva que avanza rápidamente y afecciones del sistema
nervioso central de avance lento o no progresivo, puede aparecer durante la
adolescencia como demencia, o hacerlo al principio de la edad adulta con convulsiones
mioclónicas incontrolables y rápidamente progresivas y afección visceral leve.
La afección visceral en el tipo 3 de la enfermedad es casi idéntica a la
observada en la del tipo 1, pero en general más grave. El retraso mental puede avanzar lentamente o
permanecer sin cambios. La afectación visceral,
mas no la del SNC, responde a la terapia enzimática.
Enfermedad de Niemann-Pick
Es una enfermedad causada por alteraciones en la Esfingomielinasa Ácida
que da lugar a la acumulación de Esfingomielina. El tipo A y B se distinguen entre
si por la edad de inicio de cada una y su afección al sistema nervioso.
El trastorno del tipo A se inicia, de manera característica, durante los
seis primeros meses de la vida con deterioro neurológico rápidamente progresivo,
espasticidad, detención del crecimiento y hepatoesplenomegalia masiva.
En contraste, en la forma B la hepatoesplenomegalia inicia más tarde y
evoluciona de manera variable, pero al final se desarrolla cirrosis y los
hepatocitos son reemplazados por células espumosas. Los individuos afectados
desarrollan enfermedad pulmonar progresiva con disnea, hipoxemia y un modelo
infiltrativo reticular en las radiografías de tórax. Se encuentran células
espumosas en alvéolos, vasos linfáticos y arterias de los pulmones. La
enfermedad hepática o pulmonar progresiva causa la muerte durante la adolescencia
o al inicio de la vida adulta.
Enfermedad de Pompe
La deficiencia de Maltasa Ácida (Glucosidasa alfa ácida, GAA), también llamada
enfermedad de Pompe, es la única enfermedad por almacenamiento lisosómico de
glucógeno, así como uno de los ejemplos más comunes y vistos de enfermedades de
almacenamiento lisosomal, tanto que incluso inspiro la historia de la película decisiones
extremas del director Tom Vaughan, y protagonizada por Harrison Ford.
Existe una forma de inicio temprano o infantil y otra de inicio tardío.
La forma infantil grave clásica se presenta con hipotonía, miocardiopatía y
hepatoesplenomegalia. Esta variante progresa con rapidez y casi siempre causa
la muerte en el primer año de vida. Por otra parte, los pacientes con inicio
tardío se presentan con miopatía de avance lento que puede parecer distrofia
muscular del cinturón de las extremidades. La insuficiencia respiratoria puede
ser el signo de presentación o desarrollarse al avanzar la enfermedad. En las etapas
tardías del trastorno, es probable que los pacientes necesiten ventilación mecánica,
refieran dificultades para deglutir y a veces pierdan el control intestinal y
vesical.
El tratamiento con infusión enzimática para la enfermedad de Pompe
prolonga la vida en la variante infantil, mejora la función cardiaca y prolonga
la supervivencia. La mayoría de los lactantes tratados presentan mejoría en la
función respiratoria. Algunos lactantes tienen recuperación marcada en las
funciones motoras, mientras que otros tuvieron cambios mínimos en el tono o
fuerza muscular. Se demostró la prevención del deterioro con el uso de terapia
enzimática con GAA en las variantes de inicio tardío. La intervención temprana
enzimática con GAA en estos pacientes pudiera limitar o prevenir el deterioro,
pero la enfermedad muy avanzada tiene componentes significativas irreversibles.
En resumen, los endosomas y
lisosomas cumplen funciones importantes para la digestión de los componentes
endocitados en la célula, ya sea durante la respuesta inmune cuando los macrófagos
fagocitan bacterias, por ejemplo, o durante el metabolismo de diversas sustancias,
y que una falla en los mismos podría incluso costarnos la vida. En nuestra
siguiente entrega veremos la función de los peroxisomas.
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