Cuando dimos una introducción
sobre la célula en la primer entrega de este blog, hablamos sobre los
postulados de la teoría celular, uno de ellos decía que las células provienen
de otras células, para ello quiere decir que las células existentes se dividen
a través de una serie de procesos ordenados que en conjunto se denominan ciclo
celular. En el ciclo celular la célula aumenta de tamaño y duplica sus
componentes para finalmente dividirse y dar como resultado final a dos células
hijas idénticas. El ciclo celular consta de dos fases: la Interfase y la Fase
M.
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| Visión general del ciclo celular |
Interfase
La interfase es el periodo más
largo de todo el ciclo celular y en ella la célula se prepara para la división,
la interfase a su ves se divide en tres fases denominadas G1, S y G2
Fase G1
Durante la fase G1
la célula aumenta de tamaño y duplica sus organelos y proteínas para luego
entregar la mitad de su contenido a la célula hija que se formara al llegar la
hora de la división. Durante esta fase se verificará que el material genético
de la célula este intacto para su posterior replicación en la fase S
Fase S
A grandes rasgos durante está
fase se da la replicación del ADN de la célula (proceso del que ya hablamos
cuando hablamos del núcleo en entregas pasadas), cabe aclarar que la todas las
células (MENOS LAS SEXUALES, es decir espermatozoides y óvulos) tienen un total
de 46 cromosomas (23 pares) o 2n, y al final de esta fase la célula termina con
el doble de ADN y de cromosomas, es decir 4n.
Fase G2
Durante esta fase se verifica
que el ADN replicado durante la Fase S, se haya replicado completamente y que
no tenga errores. También se sintetiza ARN y las proteínas necesarias para la
división celular.
Fase M Mitosis
Una ves terminada la fase G2
la célula procederá a repartir el material genético y el contenido del
citoplasma en dos células hijas que serán idénticas (es decir tendrán la misma
cantidad de ADN y organelos). Todas las células se dividirán ´por el proceso de
Mitosis, mientras que los gametos lo harán por la Meiosis (de la que hablaremos
más adelante). En la mitosis primero se reparte el material genético por el
proceso de cariocinesis que consta de 4 fases_ Profase, Metafase, Anafase y
Telofase; y luego se dividirá el citoplasma y su contenido por el proceso de citocinesis.
´
Profase
Durante la profase los
cromosomas (constituidos por dos cromátides hermanas unidas por el centrómero)
se condensan (a tal grado de hacerse visibles al microscopio) y con ello el
nucleolo desaparece. Mientras tanto en el citoplasma se comienza a ensamblar el
huso mitótico. El centrosoma se divide en dos mitades, y cada una tiene 2
centriolos en un mar de anillos de tubulina γ. Las mitades migran alejándose
una del otra a los polos opuestos donde cada una forma un nuevo MTOC. A partir
de cada MTOC se forman los microtúbulos astrales, los microtúbulos del
cinetocoro y los microtúbulos polares. Todos ellos en conjunto forman el huso
mitótico.
Los microtúbulos astrales
irradian hacia afuera desde el polo del huso y ayudan a mantener a cada MTOC en
su polo celular, y se asegura que el huso este correctamente orientado.
Los microtúbulos del
cinetocoro se unen al cinetocoro de las cromátides hermanas y ayudan a la
separación de las cromátides hermanas en la anafase, y tiran de ellas hacia los
polos de la célula.
Los microtúbulos polares aseguran
que cada MTOC este en su lugar.
Prometafase
Una ves formado el huso
mitótico las laminas nucleares se fosforilan dando lugar a la degradación y
desaparición de la envoltura nuclear, al ocurrir esto los cromosomas quedan
dispersos en el citoplasma, pero con sus cromátides hermanas unidas gracias a
proteínas como las Cohesinas y Condensinas.
Para algunos autores, los
acontecimientos antes descritos los consideran dentro de la profase, otros en
la metafase y otros más en una fase aparte denominada Prometafase, que se sitúa
entre la Profase y la Metafase.
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| Aunque en este blog nos centramos en tejidos humanos, es una realidad que este proceso es más apreciable en tejidos vegetales, como en este corte de lirio con la tecnica de Feulgen podemos apreciar la profase y la metafase en dos células |
Metafase
Luego que la membrana se rompe
los cromosomas se alinean en el ecuador de la célula al unirse al huso mitótico
mediante el cinetocoro, una ves unidos se alinean al ecuador y las cromátides
hermanas comienzan a perder las proteínas que las mantienen unidas
Anafase
Durante la anafase tiene lugar
la separación de las cromátides hermanas que dan lugar a dos cromosomas hijos,
los cuales migran hacia polos opuestos en la célula. También empieza a formarse
un surco de segmentación en la membrana plasmática, lo que indica la región
donde se dividirá la célula
Telofase
En esta fase los cromosomas ya
han llegado a sus respectivos polos. Se vuelve a formar la envoltura nuclear ya
que las laminas nucleares se han desfosforilado.
Citocinesis
El surco de segmentación que
se formo desde la anafase sigue avanzando hasta que solo quede un pequeño
puente de citoplasma que comunique ambas células hijas. Finalmente, ambas
células quedaran separadas mediante la constricción del anillo contráctil formado
por actina y miosina, el cual rodea a los microtúbulos polares y se encuentra
unido a la membrana plasmática. Después de contraerse se produce la
despolimerización de los microtúbulos polares que separan ambas células,
también los elementos del anillo contráctil y los microtúbulos del huso
mitótico se desmantelan quedando como resultado dos células hijas idénticas con
el mismo número de cromosomas 2n.
Las células recién divididas
pueden entrar inmediatamente a la fase G1 para repetir el ciclo y
dividirse nuevamente o al estado G0 al cual entrarán cuando ya no se
requieran más células. En el estado G0 las células están en un
periodo de latencia mas no de reposo, eso quiere decir que mantienen un
metabolismo activo, pero no se preparan para dividirse. Tras recibir un
estimulo adecuado estimulo la célula puede abandonar G0 y entrar de
nuevo a G1.
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| Mitosis |
Meiosis
La meiosis es un tipo de
división celular especializada al cual únicamente son sometidas las células
sexuales (espermatozoide y ovulo) en la cual una célula haploide 2n forma
cuatro células haploides 1n que serán genéticamente distintas entre sí. La
meiosis al finalizar tiene dos resultados importantes:
·
Reducción de los cromosomas de un numero
diploide 2n a uno haploide 1n. es decir con la mita de cromosomas de la célula
que les dio origen
·
Recombinación genética, que garantiza la
variabilidad genética
La meiosis consta de dos
proceso denominados meiosis I y meiosis II.
Meiosis I
También llamada división
reduccional, es el proceso en el que los pares homólogos de cromosomas se
alinean, se separan y se dirigen a los polos opuestos y luego la célula se
divide en dos células hijas con la mitad de los cromosomas. El proceso inicia
al acabar la interfase, que se desarrolló de forma similar a la de las células
somáticas, pero con una pequeña diferencia en la fase S, ya que solo se duplica
el ADN a 4n, pero los cromosomas permanecen en 2n. La Meiosis I se divide en:
Profase I, Metafase I, Anafase I y Telofase I,
Profase I
Inicia luego de que el ADN se
ha duplicado a 4n, es un proceso demasiado largo que se divide a si mismo en
cinco fases que son las siguientes:
·
Leptoteno: En esta fase los cromosomas
individuales están formados por dos cromátides hermanas unidas por un
centrómero, comenzaran a condensarse formando largas cadenas en el núcleo
·
Cigoteno: Los pares homólogos de cromosomas se
alinean entre si de forma correspondiente (locus del gen con locus del gen) y
hacen sinapsis (se juntan) por el complejo sinaptonémico formando una tétrada
·
Paquiteno: Los cromosomas siguen condensándose,
se forman quiasmas (sitios de entrecruzamiento) a medida que se produce el
intercambio del material genético al azar entre cromosomas homólogos.
·
Diploteno: Los cromosomas siguen condensándose
y luego empiezan a separarse, pero no por completo.
·
Diacinesis: Los cromosomas se condensan al
máximo y la envoltura nuclear desaparece liberando los cromosomas al citoplasma
Metafase I
Durante esta fase los
cromosomas homólogos se alinean en pares en el ecuador, y se ensamblan sus
cinetocoros en los microtúbulos del cinetocoro, pero las cuatro cromátides
hermanas aún siguen juntas
Anafase I
En esta fase las cuatro
cromátides se separan en 2 pares de cromátides que migran hacia polos opuestos
Telofase I
Las cromátides llegan a los
polos, se vuelve a formar la envoltura nuclear y se produce la citocinesis
dando lugar a 2 células hijas. Aunque el contenido aún es diploide por lo que procede
otra división meiótica.
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| Meiosis I |
Meiosis II
También llamada división
ecuatorial es el proceso en el cual las dos células generadas en la meiosis I
se dividen en dos células hijas de numero haploide totalmente diferentes, Al
quedar únicamente pares en lugar de tétradas de cromosomas el proceso es
exactamente igual al de la mitosis. Cabe aclarar que entre la meiosis I y II no
hay fase S y por ende el ADN no se duplica.
Profase II
Esta fase es más sencilla en
comparación a la profase I, ya que no hay recombinación entre los cromosomas.
En esta fase la envoltura nuclear desaparece y se forma el huso meiótico
Metafase II
Las cromátides se alinean en
el ecuador y se ensamblan por el cinetocoro a los microtúbulos
Anafase II
Las cromátides migran hacía
polos opuestos
Telofase II
La envoltura nuclear se vuelve
a formar y procede de nuevo el proceso de citocinesis dando como resultado dos
células de numero diploide, que tomando en cuenta todo el proceso son cuatro en
total.
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| Meiosis II |
Consideraciones Finales de la
Meiosis y Diferencias del Proceso en Hombres y Mujeres
Al final de la meiosis la
célula va a tener características genéticas distintas a la célula que la genero
debido a la recombinación que se produjo en la profase I y la separación de las
cromátides recombinadas en la anafase II.
En el hombre la meiosis para
la formación de espermatozoides inicia en la pubertad y el proceso es continuo
por el resto de la vida del varón. Pero en la mujer la meiosis para la
formación de ovocitos la meiosis I inicia en la embriogénesis, y se detiene en
profase I en diploteno en el momento del nacimiento, luego la meiosis I se
completa en la pubertad, después la meiosis II inicia antes de la ovulación y
se detiene en metafase II, y concluye solo si el ovocito es fecundado, esto lo
dejaremos cuando veamos aparatos reproductores.
Regulación del Ciclo Celular
Los procesos que ocurren
durante el ciclo celular llevan un orden y supervisión estrictos por señales
provenientes tanto del medio externo y en el interior de la célula, dichas
señales vigilan el progreso del ciclo en sus distintas fases.
Regulación Intracelular
El control intracelular del
ciclo consiste a grandes rasgos de proteínas cuya función es activar o inhibir
a otras proteínas con funciones diversas que son necesarias durante el ciclo. Dichas
proteínas son los Complejos Cinasa Dependiente de Ciclina (CDK)-Ciclina, y
proteínas de las familias CIP e INK4.
Los Complejos CDK-Ciclina
están formados por dos tipos de proteínas: las Cinasas Dependientes de Ciclina
(CDK) y las Ciclinas. Se conocen 6 CDK de las cuales solo se conocen la función
de 4 que son las CDK: 1, 2, 4 y 6, y en el caso de las Ciclinas solo se conocen
4 tipos que son: A, B, D y E. Las CDK fosforilan aminoácidos específicos de
algunas proteínas, pero solo si están unidas a una Ciclina. Se conocen 6
combinaciones de CDK-Ciclina que actúan favoreciendo el ciclo a lo largo varias
fases.
Mientras los complejos
CDK-Ciclina favorecen el ciclo, existen otras proteínas que las inhiben y por
ende colaboran al control del ciclo celular. Estas proteínas son Inhibidoras de
la Cinasa 4 (INK4), y las Proteínas Inhibidoras de CDKs (CIP). Las INK4 se unen
e inhiben a los complejos CDK4-Ciclina D, y CDK6-Ciclina D, la única INK4
caracterizada es la p16 (fosfoproteína 16). Las CIP se unen e inhiben a los
complejos que tengan CDK 1, 2, 4 y 6, actualmente se conocen las p21, p23 y
p53. En conjunto las INK4 y las CIP tienen la función de impedir la
proliferación celular y, por tanto, si los genes que controlan estas proteínas
sufren mutaciones el ciclo celular se descontrolará y no se podrá detener. Y las
células que procedan del mismo tendrán errores. (por ende, los genes que
codifican estas proteínas se denominan genes supresores de tumores)
Punto de Restricción y Puntos
de Control
El ciclo celular está
altamente regulado por los complejos CDK-Ciclina y sus inhibidores, los cuales
actúan en un punto de restricción y tres puntos de control, que son una especie
de “retenes” en los cuales se promueven o restringen las acciones de las fases
del ciclo celular dependiendo el estado de la célula y del medio extracelular.
Punto de Restricción
Este punto se encuentra al
final de la fase G1, se llama así porque si la célula lo pasa se
encontrará comprometida irreversiblemente a entrar en el ciclo celular. Los
responsables intracelulares del paso por este punto son los complejos CDK4-Ciclina
D y CDK6-Ciclina D que liberan al factor de transcripción E2F de la proteína Rb
(Proteína del retinoblastoma). Tras ser liberado el factor E2F, estimulará la síntesis
de CDK 2 y de Ciclina E necesarias para el paso de G1 a S y de las
enzimas necesarias para la síntesis de ADN. La presencia de CDK4- Ciclina D y
CDK6-Ciclina D también disminuye la concentración de p27, cuando el complejo se
degrada Rb se vuelve a unir al E2F.
También en este punto de restricción
actúan la INK4 p16 y la CIP p27. La p16 inhibe a los complejos CDK4-Ciclina D y
CDK6-Ciclina D al impedir que las ciclinas se unan a sus respectivas CDK, lo
que conlleva a que E2F no se libere de Rb y por ende no se proceda con el ciclo.
La acción de p16 depende de las condiciones externas de la célula, ya que si en
el exterior no existen suficientes señales (como mitógenos, factores de
crecimiento, nutrientes, etc.) p16 y p27 tienden a acumularse y ser muy activos
en la célula. Por otra parte, p27 además de inhibir a los complejos CDK-Ciclina,
se encarga de llevar a la célula de G1 a G0.
Primer Punto de Control
Se encuentra inmediatamente después
del punto de restricción en el que se revisa que: la célula haya crecido lo
suficiente, las condiciones extracelulares y que el material genético este
intacto. Las proteínas responsables en este punto son el complejo CDK2-Ciclina
E que se sintetizo en el punto pasado. Su acción es inhibir al Rb para que no
se una a E2F y este haga su trabajo para que estén listas las enzimas
requeridas para la replicación del ADN en la fase S. En la inhibición se
encuentran las CIP p53 y p21. p53 es uno de los supresores de tumores que en
situaciones normales es muy inestable, por lo que se encuentra unido a una
proteína llamada Mdm2, pero si existe alguna lesión en el ADN, diversas enzimas
ayudan a que p53 se libere, y una ves liberada activa a p21, que inhibirá al
complejo CDK2-Ciclina E, y así la célula no pasara a la fase S
Fase S, Sin Punto de Control
Como tal en la fase S no
existe un punto de control, pero se sabe que la presencia de l complejo CDK2-Ciclina
A para que se lleve a cabo la síntesis del ADN. Recordemos que para la replicación
del ADN se requiere un complejo de proteínas denominado complejo de
reconocimiento de origen ORC. En G1 se forma el ORC, tras el cual
otras proteínas como mcm y cdc6 se unen para formar el complejo pre-RC. El
complejo CDK-Ciclina A se encarga de deshacerse de las proteínas del pre-RC y
de unir las enzimas necesarias para la replicación y así se asegura que la
maquinaria de replicación no vuelva a armarse hasta que el ciclo haya terminado.
Segundo Punto de Control
El segundo punto de control se
encuentra al final de G2. En esta fase los complejos CDK1-Ciclina A
y CDK1-Ciclina B permiten el paso a través del mismo, en conjunto estos 2
complejos se les denomina factor promotor de mitosis (MPF). En el segundo punto
se revisa que el ADN se haya replicado completamente y sin errores y que las
condiciones externas sean favorables. A grandes rasgos el MPF lleva a cabo funciones
indispensables en las primeras fases de la mitosis ya que induce el ensamblaje
del huso mitótico y se asegura que los cromosomas se unan a este, también se
encarga de la condensación de los cromosomas al activar a las proteínas Condensinas
y de desarmar la envoltura nuclear al fosforilarla.
En este punto también actúa la
p53 que activa a la p21 y esta a su ves inhibe a los complejos CDK-Ciclina
responsables en este punto.
Tercer Punto de Control
Se encuentra en la fase M entre
la metafase y la anafase y en el se revisa que los cromosomas se hayan unido al
huso mitótico. Si detecta que el cinetocoro de un cromosoma no se unió manda
una señal negativa al sistema de control bloqueando la activación de proteínas
implicadas en la separación de las cromátides hermanas como APC-cdc20
impidiendo la separación hasta que la señal desparezca
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| Participación de los CDks en los puntos de control |
Regulación Extracelular
La entrada al ciclo celular no
es un proceso autónomo de la célula, sino requiere de la activación de los
complejos CDK-Ciclina mediante vías de señalización mediante factores
denominados mitógenos. Así las células solo proliferan cuando se requieren más.
La mayoría de los mitógenos actúan
en la fase G1 liberando el control negativo del ciclo celular
permitiendo la entrada a la fase S. Los mitógenos se unen a receptores de tipo tirosina
cinasa de la membrana plasmática, los cuales están acoplados a una proteína G monomérica
Ras cambiándola de su estado unido al GDP por una unida al GTP, lo que
desencadena un cascada de fosforilaciones por proteínas MAP Cinasas (MAPK) que
transmiten el estímulo a moléculas efectoras (otras cinasas de proteínas o
factores de transcripción). Toda esta cascada genera la transcripción de genes
tempranos que codifican a las ciclinas necesarias en la fase G1, y a
su vez estos activan a otros genes tardíos activando así la maquinaria del ciclo.
Apoptosis: Muerte Celular
Programada
Las células de un individuo
forman una especie de comunidad organizada que tiene como objetivo mantener las
funciones del organismo, en esta comunidad el número de células de esta
comunidad está estrictamente regulado. Si una
célula ya no es requerida esta se “suicida” por apoptosis. En la apoptosis
mueren célula sanas en lugar de células enfermas o dañadas que mueren por
necrosis, esto quizá puede parecer un desperdicio, sin embargo, es un proceso necesario
para la homeostasis y la morfogénesis: por ejemplo durante la embriogénesis los
dedos de la mano quedan separados por la apoptosis del tejido que hay entre
ellos en el primordio de la mano, en comparación con aves como los patos donde
no sucede este proceso y quedan membranas interdigitales entre los dedos de sus
patas.
La apoptosis es una muerte “limpia”
ya que la célula que muere no daña a sus vecinas con el contenido de su
citoplasma, la célula se condensa, reduce su tamaño, colapsa su citoesqueleto,
se destruye la membrana y el ADN se fragmenta. Luego la superficie de la misma
cambia para ser reconocida por sus vecinas o para ser fagocitada por los macrófagos
La maquinaria intracelular de
la apoptosis depende de una familia de proteasas llamadas caspasas que cortan a
una proteína blanco en residuos de aspartato. Dentro de la célula se encuentran
inactivas y son activadas por un corte proteolítico que a su ves activa a otras
caspasas. Las caspasas rompen proteínas como la laminina que desintegra la
membrana nuclear e inactiva a las enzimas que inactivan a las ADNasa que
destruyen el ADN.
La entrada a la apoptosis se
parece en algo al ciclo celular. Y ese algo es que incluye un todo o nada, es
decir, la célula que entra en apoptosis no da marcha atrás. Las señales de
muerte pueden originarse a dos niveles: en algunas células se puede inducir
apoptosis presentando el ligando Fas en su membrana, el cual se une a un
receptor de muerte (Fas) en la superficie celular de la célula blanco, el
agregado de Fas y su ligando recluta a los adaptadores que se unen y activan a
las caspasas. La célula también en respuesta a daño o estrés puede activar la
apoptosis por p53, la cual activa la transcripción de genes que codifican
proteínas que promueven la liberación del citocromo c de la mitocondria y este
se une en el citoplasma al factor promotor de la apoptosis 1 (APAF1) el cual también
activa las caspasas.
Ahora que ya conocemos la
estructura de la célula y parte de su funcionamiento básico, es tiempo de
hablar de la técnica histológica, proceso por el cual las muestras de tejidos
son procesadas para ser preservadas y estudiadas bajo el microscopio, así mismo
también en próximas entregas hablaremos de lo que hay fuera de la célula en la
matriz extracelular, para lego entrar de lleno al estudio de los diferentes
tejidos.
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